Após alguns anos, incentivado e patrocinado pelo próprio Gemma Frisius, Mercator decidiu ter seu próprio local de trabalho, onde continuou a fazer instrumentos científicos e globos terrestres até o fim da vida. Contudo ele foi ousado e, possivelmente confiando em suas habilidades, projetou-se no ramo da Cartografia, através do lançamento, em 1537, de um mapa da Palestina. Não se conhecem as razões que o levaram a iniciar o trabalho específico com mapas, mas se sabe que havia uma necessidade monetária, pois até aquele momento Mercator nunca tinha tido algum tipo de renda que lhe proporcionasse um bem móvel ou imóvel, sem contar que havia recentemente se casado e já tinha o primeiro dos seis futuros filhos.

Pode-se inferir que ele percebeu uma oportunidade dentro do mercado bibliográfico, pois com a venda de Bíblias a preços mais baratos devido à difusão da imprensa, a procura de mapas sobre a “Terra Santa” aumentou significativamente entre as novas classes de comerciantes emergentes das cidades da Europa, além de viajantes e instituições civis e religiosas. Esse mapa possuía todas as características cartográficas básicas de um mapa, mas para ficar mais perto de possíveis compradores, acrescentou nomes de lugares bíblicos e detalhes das várias tribos de Israel. Dessa forma, conseguiu pelos 50 anos seguintes que seu mapa da Palestina fosse considerado padrão para os estudiosos da Bíblia e viajantes, rumo à Terra Santa.

É importante notar que Mercator possuía o processo completo em relação ao mapa. Realizava a pesquisa cartográfica e o projeto gráfico e depois as gravações nas placas de cobre que eram, provavelmente, um dos custos mais altos da impressão. A casa de impressão e a distribuição pela Europa também parte de escolhas suas.

Assim, podia reter em seu estabelecimento uma grande parte da receita gerada pelo laborioso trabalho de confecção de um mapa. Logo após o término do mapa da Palestina, debruçou-se em um projeto muito mais grandioso, que estava fermentando desde sua separação de Gemma Frisius: um Mapa-Múndi.

Aproveitando sua experiência com os mapas feitos para os globos terrestres, acrescentou uma série de novidades geográficas: as costas da África bem mais delineadas (com informações vindas dos marinheiros portugueses), identificou o norte e o sul da América como regiões distintos, a separação da América da Ásia por um oceano que nomeou “Oceanus Orientalis Indicus” e mais uma série imensa de mudanças de nomes de cidades, rios e montanhas mais adequadas a sua posição geográfica.